Thế giới rơi vào thảm họa diệt vong toàn diện khi Trái Đất bị sáp nhập với Tân Đại Lục đầy quỷ dị và các thực thể Cthulhu vượt ngoài tầm hiểu biết. Không gian xuất hiện hàng loạt dị tượng hủy diệt: Mặt Trăng Máu (Huyết Nguyệt) ngự trị bầu trời, Đêm Vĩnh Hằng (Vĩnh Dạ), Biển Cây Vĩnh Dạ (Thụ Hải), Biển Loạn Phần (Loạn Phấn Hải), cùng những đợt Thủy triều Quỷ Dị vô tận. Tất cả vũ khí nóng, công nghệ cao thông thường của nhân loại hoàn toàn mất đi hiệu lực sát thương trước các thực thể siêu nhiên.

Trước sự sụp đổ của các thành phố cố định, nhân loại buộc phải bước vào kỷ nguyên di cư không hồi kết, tập hợp thành các đoàn xe sinh tồn (như đoàn xe Công Bằng, Mục Dương Nhân, Quang Minh, Dũng Giả, Bạch Hùng, Rajdhani...) di chuyển liên tục dọc theo các tuyến đường cao tốc và quốc lộ. Sinh tồn trên cao tốc đi kèm những thiết luật máu: Tuyệt đối không được tụt lại phía sau đoàn xe, không nhìn thẳng vào những hiện tượng cấm kỵ, phải tích lũy Giống lương thực lý tưởng và dùng Bùa Hồi Xuân để thanh tẩy thức ăn đã ôi thiu, biến chất. Bên cạnh đó, sự xuất hiện của các "Ổ Mẹ Quy Tắc" (Quỷ Dị 2.0) biến nhiều vùng đất thành những phó bản cấm địa khép kín, buộc con người phải nắm rõ và lợi dụng các kẽ hở quy tắc chết người để tìm đường sống.